COVID-19: očkovat, či neočkovat, to je oč tu běží.

Overview

SARS-CoV-2 je virus, který infikuje respirační trakt a může způsobit závažné, někdy až život ohrožující onemocnění COVID-19. U více než 5 % symptomatických pacientů je infekce spojena s výskytem postakutních následků. První kontakt viru s imunitním systémem nazofaryngu a orofaryngu vyvolává slizniční imunitní odpověď spojenou s lokální produkcí sekrečních protilátek třídy imunoglobulinů A (sIgA), což může přispět k lokalizaci viru na horní cesty dýchací a asymptomatické či pouze klinicky mírné infekci.

Během pandemie rychle vyvinuté systémově působící vakcíny úspěšně chrání před závažnou formou onemocnění a jeho postakutními následky, nicméně neindukují protilátky ve slizničních sekretech u dosud SARS-CoV-2-naivních jedinců. U těch, kteří již infekci prodělali, mohou přesto systémové vakcíny posílit tvorbu protilátek sIgA.

Je třeba zdůraznit, že klinická prospěšnost systémové imunizace vakcínami proti COVID-19 přesvědčivě dokumentovaná u desítek milionů jedinců zastiňuje vzácné, mnohdy sporně dokumentované komplikace očkování. Neschopnost současných vakcín navodit slizniční imunitní odpověď a zabránit šíření viru sekrety infikovaných jedinců poukazuje na vzájemnou nezávislost slizniční a systémové imunity. To podtrhuje potřebu vývoje vakcín, které vyvolají patřičné odpovědi v obou kompartmentech imunitního systému.

Klíčová slova:

COVID-19, očkování, slizniční imunita, slizniční vakcíny

ÚVOD

Klasická Hamletova otázka byla položena v nejrůznějších modifikacích v mnoha společenských a vědeckých sporech, očkovaní proti COVID-19 nevyjímaje. Celosvětový a v několika pandemických vlnách oscilující výskyt infekce virem SARS-CoV-2 způsobující často onemocnění s vysokou morbiditou a u některých variant i mortalitou (1) inicioval překvapivé rychlý a úspěšný vývoj systémově podané vakcíny na bázi messenger RNA (mRNA) (2). Vývoj vakcín je obecně spojen se snahou o dosažení maximální účinnosti, která je mnohdy limitována jejich očekávanými či následně potvrzenými nežádoucími účinky. Díky očkovaní proti COVID-19 došlo k navození humorální a buněčné imunitní odpovědi s protektivním účinkem spočívajícím ve snížení počtu úmrtí v rizikových skupinách populace, zvláště u starších jedinců a jedinců s vybranými chronickými chorobami, a k poklesu závažných forem COVID-19 infekce, zejména v případě iniciálních variant SARS-CoV-2 (3, 4). Rozsáhlé multicentrické studie zahrnující desítky až stovky milionů očkovaných přesvědčivé dokumentují prospěšnost vakcinace, spočívající ve snížení počtu onemocnění COVID-19 a úmrtí na komplikace infekce. Příkladem jsou pneumonie (vyžadují hospitalizaci, přijetí na jednotku intenzivní péče, intubaci nebo mechanickou ventilaci), kardiovaskulární a neurologické projevy (4). Vakcíny proti COVID-19 se tak zařadily do skupiny úspěšných klinicky účinných profylaktických vakcín po bok např. vakcínám proti černému kašli, záškrtu, dětské obrně, hepatitidě A a B, spalničkám, příušnicím, zarděnkám či proti invazivní meningokokové, pneumokokové a hemofilové infekci a vakcínám proti lidským papilomavirům nebo choleře.

Většina vakcín podaných systémově (intramuskulárně, intradermálně, subkutánně), nikoliv slizničně, jedincům dosud neexponovaným ve vakcíně obsaženému antigenu neindukuje imunitní odpověď v místech vstupu naprosté většiny infekčních agens, tedy na sliznicích horních cest dýchacích, nazofaryngu a gastrointestinálního a genitourinárního traktu (5). To je rozhodujícím důvodem, proč i po opakovaném systémovém očkování dochází často k lokální infekci slizničních tkání (6), zejména v případě antigenně proměnlivých virových i bakteriálních patogenů.

Cílem tohoto přehledu je zdůraznění často přehlížené skutečnosti, že k infekci virem SARS-CoV-2 dochází slizniční cestou, stejně jako u naprosté většiny jiných infekčních onemocnění. Nákaza je přenášena kontaktem sliznice příjemce se slizničními sekrety SARS-CoV-2 pozitivních jedinců uvolňovanými do okolí. Je nutno zdůraznit podstatné rozdíly mezi imunitním systémem slizničních tkání a sekretů reprezentovaným lokální induktivní a efektorovou lymfoepitelovou tkání a systémovou imunitou reprezentovanou kostní dření, slezinou a lymfatickými uzlinami, plazmou a intersticiální tekutinou (5). Tyto rozdílné vlastnosti obou imunitních kompartmentů a jejich výrazná nezávislost jsou bezpochyby hlavním důvodem, proč i opakovaná systémová imunizace nevede k ochraně sliznic horních dýchacích cest a dutiny ústní, jejichž sekrety mohou být zdrojem infekce přenášené aktuálně infikovanými, ač dříve očkovanými jedinci (5).

Klíčovým cílem tohoto přehledu je uvést alespoň do částečného souladu často se vyskytující odlišné a zavádějící názory, které kriticky neodrážejí současnou světovou literaturu, zejména vhledem k významu vakcinace a jejího odlišného protektivního efektu u slizniční a systémové infekce a otázek bezpečnosti (5, 7–9).

SYSTÉMOVĚ OČKOVANÍ JEDINCI JSOU ČASTO INFIKOVÁNI SLIZNIČNÍ CESTOU A MOHOU ŠÍŘIT VIRUS

Slizniční a systémová imunita jsou v mnoha ohledech vzájemně nezávislé a funkčně odlišné kompartmenty. Rozdíly se týkají zastoupení izotypů, funkce a původu protilátek, unikátního fenotypu a zastoupení a funkce buněčných subpopulací. Pro slizniční imunitní systém je charakteristickým znakem existence epitelového rozhraní mezi vnějším prostředím s místně specifickou komenzální mikrobiotou a vnitřním prostředím bez mikrobiálního osídlení. V epitelové vrstvě se kromě epitelových buněk nachází intraepitelové lymfocyty, v subepitelové vrstvě pak subepitelové rezidenční a imigrující makrofágy, dendritické buňky, ve vysokých počtech B a T lymfocyty, plazmatické buňky a přirozené lymfoidní buňky, které společně udržují homeostázu (3, 10). Epitelové i subepitelově lokalizované makrofágy exprimují řadu receptorů pro mikrobiální motivy a produkují řadu protizánětlivých a prozánětlivých, ale i regenerativních cytokinů, jejichž výsledný efekt závisí na souhře vnějších a vnitřních faktorů zahrnujících přítomnost a stadium infekce patogenními mikroorganismy včetně SARS-CoV-2 (11).

Epitelové buňky se dále aktivně účastní přenosu lokálně produkovaných protilátek a jejich modifikace a také přenosu antigenů (12). Oproti systémové imunitě se rovněž výrazně liší jejich zrání a poločas přežití. Epitelové buňky vykazují krátkou dobu života (2–3 dny), zatímco protilátky produkující plazmatické buňky přežívají mnoho let (12). Epitelové buňky sliznic navíc v závislosti na maturaci a lokalizaci vzhledem k mikrostruktuře slizniční vrstvy exprimují receptory pro různé molekulární motivy mikroorganismů (13).

VÝZNAM STRUKTURNÍ A FUNKČNÍ NEZÁVISLOSTI SLIZNIČNÍ A SYSTÉMOVÉ IMUNITY A DŮSLEDKY PRO VOLBU ÚČINNÉ CESTY OČKOVANÍ

Přestože naprostá většina infekcí vstupuje slizniční cestou, navozená humorální a buněčná odpověď je téměř výlučně hodnocena pomocí stanovení koncentrace protilátek v krevní plazmě a vyhodnocením počtu lymfocytů v periferní krvi. Důvody tohoto, do značně míry paradoxního přístupu, spočívají převážně v obtížích spojených se standardizovaným provedením odběru vnějších sekretů, jako jsou sliny či sekrety dutiny nosní a sekrety dýchacích cest. Jedná se o časově a technicky náročný proces odběru podmiňující provedení studií slizniční humorální a buněčné imunity u očkovaných jedinců. Na sliznicích typicky pozorujeme podstatně nižší a vysoce variabilní hodnoty koncentrací protilátek oproti hodnotám v krevní plazmě (14). Překážkou jsou i omezení spojená s použitím vhodných a citlivých sérologických metod analýzy.

Příkladem významných rozdílů ve slizničních a systémových odpovědích je dnes již přehlížená, a přesto zcela zásadní srovnávací studie imunitní odpovědi na očkování proti přenosné dětské obrně inaktivovanou systémově (intramuskulárně) aplikovanou vakcínou a vakcínou obsahující oslabený (stále infekční) virus, podanou perorální cestou (15). Tato studie přesvědčivě dokumentovala, že systémové očkování navozuje dominantní humorální odpověď spojenou s nárůstem koncentrací sérových, virus-specifických protilátek třídy IgG, ale nikoli protilátek ve slizničních sekretech (sliny a střevní tekutiny). Naopak perorální imunizace navodila produkci specifických protilátek, převážně izotypu IgA, v slizničních sekretech a v krevní plazmě (15). Analogické výsledky byly získány rozsáhlými studiemi srovnávajícími imunitní odpověď po systémové a slizniční imunizaci viry, bakteriemi a jejich produkty u lidí a v mnoha experimentálních zvířecích modelech (16).

Vysoce důležitým objevem byla identifikace lymfoepitelových struktur, jako jsou Peyerovy pláty ve střevě a obdobné struktury v dýchacím traktu lidí – nosní lymfoidní struktury (NALT), jakožto zdroje imunitních buněk, které následně osidlují anatomicky vzdálené slizniční efektorové tkáně, ve kterých dochází k terminální diferenciaci antigen-specifických B lymfocytů v imunoglobuliny sekretující plazmatické buňky. Jimi produkované protilátky jsou selektivně transportovány epitelovými buňkami sliznic do slizničních sekretů (16, 17).

V této souvislosti je nutné připomenout často opomíjený fakt, že plazmatické, převážně kostní dření, slezinou a lymfatickými uzlinami produkované protilátky izotypů IgG, IgA a IgM nejsou účinně přenášeny z cirkulace do vnějších sekrecí i přes přítomnost relevantních receptorů pro imunoglobuliny na epitelových buňkách slizničních tkáních (18). Radioaktivně značené imunoglobuliny či monoklonální proteiny Ig přítomné ve vysokých koncentracích v plazmě pacientů s mnohočetným myelomem nebo makroglobulinémií jsou v sekretech pacientů detekovatelné pouze ve stopových množstvích (18).

Tyto podstatné rozdíly přesvědčivě demonstrují značnou nezávislost a jedinečnost systémové a slizniční imunity v indukci vysoce specifických odpovědí ve vztahu k cestě podání různých antigenů či vakcín, tedy systémovou nebo slizniční cestou. Protilátky přítomné ve slizničních sekretech jsou produkovány plazmatickými buňkami lokalizovanými v slizničních tkáních a z kvantitativního hlediska jsou zastoupeny imunoglobuliny převážně izotypu IgA (10). Je vhodné zdůraznit, že produkce IgA určeného do vnějších sekretů a plazmy vysoce převyšuje kombinovanou produkci imunoglobulinů všech ostatních izotypů (~ 75 mg IgA/kg/den, oproti ~25 mg IgG/kg/den a ~7 mg IgM/kg/den) (19). Je třeba také upozornit na rozdíly v poločasech rozpadu / přežití Ig různých izotypů v cirkulaci a také rozdíly v molekulární formě IgA v plazmě, kde IgA převažuje v podobě monomeru, kdežto v lamina propria sliznic, převažuje IgA v podobě polymerů strukturně vhodných pro selektivní a aktivní transepitelový transport do slizničních sekretů (18, 19).

Významným faktorem pro účinnou indukci imunitní odpovědi v slizničních sekretech je cesta iniciální expozice jedince antigenu – slizniční či systémová. Ač systémové očkování jedinců, kteří doposud nebyli vystaveni očkovacím antigenům (antigenně naivní stav), nevede k indukci slizniční imunitní odpovědi, jedinci, kteří byli před systémovým očkováním vystaveni relevantním antigenům slizniční cestou, například v důsledku přirozené infekce, mohou odpovídat rovněž slizničními protilátkami. Tudíž slizniční odpověď proti pneumokokovým polysacharidům, viru chřipky či SARS jsou detekovatelné u některých jedinců i po systémovém očkování (20–22). Je pravděpodobné, že primární slizniční kontakt s antigeny uvedených bakterií či virů mohl proběhnout u těchto jedinců v rámci předchozí manifestní či subklinické infekce a částečné tak ovlivnil kvalitu imunitní odpovědi po systémové imunizaci a průběh následné infekce.

Obr. 1  Strukturní a funkční nezávislost slizničního a systémového imunitního kompartmentu v produkci protilátek různých izotypů, molekulárních forem IgA a konečné distribuci v organismu

Obr. 2  Rozdílný dopad slizničního a systémového očkování na výslednou imunitní odpověď.
B a T lymfocyty z induktivních tkání asociovaných s nosní (NALT) nebo střevní (GALT) sliznicí osidlují podle exprimovaných receptorů preferenčně efektorové slizniční tkáně, zatímco po systémovém očkování B a T lymfocyty putuji do neslizničních lokalit.

OČKOVAT, ČI NEOČKOVAT PROTI COVID-19?

Nedávno publikované rozsáhlé epidemiologické studie přesvědčivě demonstrují pozitivní účinek systémového očkování proti COVID-19 (23, 24), včetně přínosu provedení kompletního vakcinačního schématu doporučeného pro dané období epidemie COVID-19 (4). Stejně jako v případě jiných vakcín, u kterých byly popsány nepříznivé důsledky, současní kritici a odmítači očkování prezentují nedostatečně dokumentované nežádoucí důsledky, včetně snížení fertility žen, navození autoimunitních reakcí a neurologických či kardiologických komplikací. Nicméně tyto informace mnohdy postrádají solidní epidemiologická a statistická data o výskytu uvedených problémů v kontrolní populaci infikovaných, ale nevakcinovaných jedinců či data o výskytu v obecné populaci.

Mezi obtíže, které se mohou vyskytnout jako následek očkováni proti COVID-19, se řadí nejčastěji bolestivost v místě injekce, zvýšení tělesné teploty, únava, bolest hlavy, příznaky připomínající mírnou chřipku či průjem. Ze závažnějších, ovšem velmi řídce se vyskytujících příznaků, byl reportován u vakcinovaných oproti nevakcinované populaci mírný nárůst frekvence neurologických syndromů (Guillainova–Barrého syndromu, akutní diseminované encefalomyelitidy) či hematologických a oběhových syndromů (trombózy žilních mozkových splavů, zejména u adenovirové vakcíny ChAdOx1 (šimpanzí adenovirus kódující SARS-CoV-2 spike glykoprotein), jejíž používání bylo již ukončeno) (25). Dále byl popsán výskyt myokarditidy, zejména u jedinců vakcinovaných mRNA vakcínou Moderna (26).

Pro klinickou interpretaci těchto údajů a čísel je však třeba vždy pečlivě zvážit absolutní četnost stejných syndromů či symptomů v kontrolní nevakcinované populaci a relativní nárůst četnosti po určité formě vakcinace, vyjádřený jako poměř pozorovaného a očekávaného výskytu a interval spolehlivosti uvedených hodnot. Pro hodnocení bezpečnosti vakcinace je dále naprosto rozhodující uvažovat nárůst četnosti uváděných komplikací po vakcinaci oproti četnosti výskytu v souvislosti s infekcí, k jejíž prevenci je vakcína určena. Je třeba zmínit, že žádné z uvedených závažných komplikací vakcinace proti COVID-19 nemají u nevakcinované populace nulový výskyt. Například uvedená trombóza žilních mozkových splavů se vykytuje v nevakcinované populaci v četnosti okolo 14 případů na 10 000 000 jedinců (26) a u vakcinovaných je v závislosti na použité vakcíně zachycen nárůst výskytu nejvýše trojnásobný, a to u vakcíny ChAdOx1. Na druhou stranu je třeba uvést, že nárůst u neurologických komplikací je v souvislosti s akutní infekcí COVID-19 617× vyšší oproti výskytu zjištěnému po vakcinaci proti COVID-19 (27). Srovnání výskytu srdečního selhání, žilních tromboembolických příhod a arteriálních trombóz/tromboembolismů po infekci SARS-CoV-2 demonstrovalo pokles rizika srdečních a tromboembolických následků infekce COVID-19 u očkovaných oproti neočkovaným (28).

Otázka vztahu vakcinace a postakutních následků infekce COVID-19 (PCC – post-covid conditions) byla studována na mnoha kohortách. Opakovaně byl potvrzen protektivní účinek vakcinace u tromboembolických, kardiálních, neurologických a dalších komplikací infekce COVID-19 (26, 28–30). Velmi reprezentativní byla například práce švédských výzkumníků provedená na téměř 600 000 dospělých demonstrující, že z 300 000 očkovaných jedinců, kteří následně prodělali infekci COVID-19, mělo 0,4 % diagnózu PCC během sledování, ve srovnání s 1,4 % PCC u 290 030 neočkovaných jedinců (31).

V případě uváděného poklesu fertility u vakcinovaných žen je přehlížena fertilita u infikovaných žen a významná účast ekonomických a jiných nemedicínských faktorů. Nedávno zveřejněná sociologická analýza naznačuje, že děti nezapadají do životních plánů mnoha mileniálů, tedy lidí, kteří dosáhli dospělosti na přelomu 21. století. Založit rodinu znamená obětovat nezávislost. Ve většině společností mít děti bylo základním kamenem dospělosti. Nyní je to něco, co mladí lidé chtějí mít, pokud už mají vše ostatní. To se stává základním kamenem rozhodování (32).

BUDOUCNOST VÝVOJE VAKCINACE

Při posouzení důležitosti slizniční imunitní odpovědi hraje významnou roli zatím omezené množství dat o slizniční odpovědi na infekci oproti vakcinaci, zejména vzhledem k často chybějícím znalostem základních principů a modus operandi slizniční imunologie (33). Rovněž významné je výše zmíněné obtížné získání biologického materiálu, jako jsou vnější sekrety, které jsou často kontaminovány plazmou v důsledku použití nevhodné techniky odběru. To je kritické pro spolehlivé vyhodnocení relevantních humorálních odpovědí či odpovědí ve slizničních tkáních (14). Možnost vyhodnocení odpovědí B a T buněčných populací izolovaných na základě exprese slizničních homing receptorů (34), dříve použitá při hodnocení efektu očkování proti virovým a bakteriálním infekcím (35, 36), nebyla zatím uplatněna pro vyhodnocení odpovědí po infekci či imunizaci proti SARS-CoV-2. Je překvapující, že upozornění na možnost slizniční infekce horních cest dýchacích a následné šíření viru do okolí uváděné producentem systémově podaných vakcín není dostatečně zmiňováno a vysvětlováno očkovaným jedincům.

ZÁVĚR

Závěrem je třeba znovu zdůraznit přesvědčivě dokumentovaný benefit systémového očkování v prevenci systémového onemocnění, jakým je smrtelná pneumonie u neočkovaných starších jedinců. K vývoji vakcíny indukující vhodnou slizniční imunitní odpověď je však nezbytné vyhodnocení a pochopení zapojení slizniční imunity u COVID-19. Vycházeje ze skutečnosti, že systémová imunizace neoantigeny neindukuje protilátky v sekrecích a T buňky ve sliznicích (37), a že naopak slizniční imunizace často nestimuluje systémové odpovědi a v některých případech může navodit slizniční toleranci T buněk (35), budou pro úspěch budoucí vakcíny klíčové očkovací přístupy, které respektují uvedené odlišnosti systémové a slizniční imunitní odpovědi a jejich vzájemnou nezávislost. Jedině tak bude možné navrhnout vakcinační strategii, která bude schopna bránit jak přenosu infekce, tak jejím případným systémovým důsledkům.

Čestné prohlášení

Autoři práce prohlašují, že v souvislosti s tématem, vznikem a publikací tohoto článku nejsou ve střetu zájmů a vznik ani publikace článku nebyly podpořeny žádnou farmaceutickou firmou.

Seznam použitých zkratek

Adresa pro korespondenci:

prof. MUDr. Jiří Městecký, Ph.D.
University of Alabama
845 19^th Street South, BBRB 761A, Birmingham, AL 35294, USA
Tel.: +1 205 934 2225
e-mail: mestecky@uab.edu